ในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว พระองค์ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้จัดตั้งโรงพยาบาลขึ้นโดยตั้งอยู่ฝั่งตะวันตกของแม่น้ำเจ้าพระยาบริเวณพระราชวังบวรสถานพิมุขหรือวังหลัง พระราชทานนามว่า โรงศิริราชพยาบาล (ปัจจุบัน คือ โรงพยาบาลศิริราช) ซึ่งมีความจำเป็นต้องหาแพทย์มาประจำในโรงพยาบาลจึงมีความจำเป็นต้องเปิดโรงเรียนแพทย์ขึ้นเพื่อผลิตแพทย์ให้เพียงพอต่อความต้องการ โดยพระเจ้าน้องยาเธอ กรมหมื่นดำรงราชานุภาพได้ทำหนังสือกราบบังคมทูลขอพระราชทานพระบรมราชานุญาตตั้งโรงเรียนแพทย์ที่โรงพยาบาลศิริราช ต่อมาได้รับพระราชทานชื่อว่า โรงเรียนราชแพทยาลัย (ปัจจุบัน คือ คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล) ซึ่งเป็นสถานที่ฝึกอบรมรมแพทย์เพียงแห่งเดียวของประเทศในขณะนั้นซึ่งตั้งเป้าหมายการผลิตแพทย์ไว้ประมาณ 50 คนต่อปี แต่ความนิยมของผู้ป่วยที่ต้องการเข้ารับการรักษาแพทย์แผนปัจจุบันนั้นมีเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ รวมทั้งเมื่อเกิดสงครามโลกครั้งที่ 2 ยิ่งทำให้เกิดความต้องการแพทย์เพิ่มมากยิ่งขึ้น ทำให้คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาลต้องเพิ่มจำนวนการรับนักเรียนแพทย์แต่ด้วยมีทรัพยากรและสถานที่จำกัดทำให้รับนักเรียนแพทย์ได้ไม่เกิน 100 คนต่อปีเท่านั้น

เมื่อพระบาทสมเด็จพระปรเมนทรมหาอานันทมหิดล พระอัฐมรามาธิบดินทรเสด็จพระราชทานปริญญาบัตรและอนุปริญญาบัตร ณ มหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์ (มหาวิทยาลัยมหิดล ในปัจจุบัน) เมื่อวันที่ 23 เมษายน พ.ศ. 2489 ได้พระราชทานพระบรมราโชวาทตอนหนึ่งว่า "...พระองค์มีพระราชประสงค์ให้มหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์ผลิตแพทย์ผู้ได้สำเร็จหลักสูตรให้มีปริมาณมากขึ้น เพื่อออกมาช่วยเหลือประเทศชาติ..."

เพื่อสนองพระราชประสงค์ดังกล่าว รัฐบาลได้อนุมัติงบประมาณจำนวนหนึ่งให้แก่มหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์เพื่อให้สามารถผลิตแพทย์เป็นจำนวนมากพอกับความต้องการของประเทศชาติ และมีการเสนอแนวทางเพื่อแก้ปัญหาดังกล่าวไว้ 3 แนวทางด้วยกัน ได้แก่

1. ขยายกิจการของคณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล
2. จัดสร้างโรงเรียนแพทย์แห่งใหม่
3. จัดตั้งโรงเรียนแพทย์ขึ้นในโรงพยาบาลแห่งใดแห่งหนึ่งที่มีอยู่ในขณะนั้น

เมื่อพิจาณาจาก 3 แนวทางขั้นต้น พบว่า แนวทางแรกนั้นเป็นไปได้ยาก เนื่องจากในขณะนั้นคณะแพทยศาสตร์และศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์ มีทรัพยากรและสถานที่จำกัดไม่สามารถรองรับการผลิตแพทย์เพิ่มขึ้นได้อีก ส่วนแนวทางที่สองนั้นต้องใช้เวลาและงบประมาณจำนวนมากและไม่ทันการกับการแก้ไขปัญหาเฉพาะหน้าได้ ดังนั้น แนวทางที่ 3 จึงเป็นแนวทางที่ใช้เวลาและงบประมาณไม่มากนัก รวมทั้ง ยังสามารถแก้ไขปัญหาเฉพาะหน้าได้รวดเร็วที่สุด โดยที่โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ของสภากาชาดไทย มีความพร้อมทั้งในด้านสถานที่และอุปกรณ์ ด้วยเคยใช้เป็นโรงเรียนแพทย์ทหารบกมาก่อน สามารถพัฒนาให้เป็นโรงเรียนแพทย์แห่งที่สองของประเทศต่อไปได้

ศาสตราจารย์ นพ.เฉลิม พรมมาส ผู้บัญชาการมหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์ในขณะนั้น จึงได้ติดต่อประสานงานการจัดตั้งคณะแพทยศาสตร์แห่งใหม่ผ่านทางผู้อำนวยการกองบรรเทาทุกข์และอนามัย สภากาชาดไทย พระยาดำรงแพทยาคุณ (ชื่น พุทธิแพทย์) หรือ ศาสตราจารย์อุปการคุณ พลตรี พระยาดำรงแพทยาคุณ โดยขอความร่วมมือไปยังโรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ สภากาชาดไทย เพื่อใช้เป็นสถานที่จัดการเรียนการสอน คณะแพทยศาสตร์แห่งใหม่จึงก่อกำเนิดขึ้นในนาม "คณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ มหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์" และสามารถเปิดการเรียนการสอนได้ ภายใน 9 เดือนเศษนับจากวันที่ได้เริ่มมีการติดต่อครั้งแรก โดยมีพระราชกฤษฎีกาจัดวางระเบียบราชการกรมมหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์ในกระทรวงสาธารณสุข (ฉบับที่ 4) พ.ศ. 2490[10] ลงวันที่ 22 พฤษภาคม พ.ศ. 2490 มีผลบังคับใช้วันที่ 4 มิถุนายน พ.ศ. 2490 ให้แบ่งส่วนราชการคณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ ออกเป็น 10 แผนก ได้แก่ แผนกอำนวยการ แผนกกายวิภาคศาสตร์ แผนกสรีระวิทยา แผนกพยาธิวิทยา แผนกอายุรศาสตร์ แผนกศัลยศาสตร์ แผนกสูติศาสตร์-นรีเวชวิทยา แผนกรังสีวิทยา แผนกกุมารเวชศาสตร์ และ แผนกจักษุวิทยาและวิทยาโสตนาสิกลาริงซ์ และได้เปิดการภาคเรียนเป็นปฐมฤกษ์ ในวันที่ 11 มิถุนายน พ.ศ. 2490 มีนักศึกษาปีแรก 67 คน (ขณะอยู่ในสังกัดมหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์ใช้คำเรียกผู้ศึกษาว่า"นักศึกษา")

ภายหลังได้โอนไปสังกัดจุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย เมื่อวันที่ 25 ตุลาคม พ.ศ. 2510[11][12][13]

ปัจจุบันแบ่งส่วนงานออกเป็น 21 ภาควิชาและสำนักงานเลขานุการคณะ[14] โดยในแต่ละภาควิชาของคณะแพทยศาสตร์มีฐานะเป็นแผนกหนึ่งของโรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ นอกจากนี้คณาจารย์ของคณะแพทยศาสตร์ ยังปฏิบัติหน้าที่เป็นแพทย์ประจำในโรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์อีกด้วย[15]